נוירופיברומה פלקסיפורמית (Plexiform Neurofibroma) בחולי NF1

מהי נוירופיברומה פלקסיפורמית?
נוירופיברומות פלקסיפורמיות הן גידולים שפירים הגדלים לאורך עצב מרכזי וממשיכים לעצבים קטנים יותר וצורתן כעין "תולעת שמנמנה". לעיתים הגידולים נמצאים  בתוך הגוף ואינן נראים, ולעיתים הם בולטים וגורמים לעיוות חיצוני.

למי יש נוירופיברומות פלקסיפורמיות?
נוירופיברומות פלקסיפורמיות מתפתחות אצל 50-20 אחוזים מחולי נוירופיברומטוזיס מסוג 1, והן עלולות לגרום לסיבוכים משמעותיים, הכוללים כאבים, ליקוי בתפקוד, עיוות גופני ולעיתים רחוקות אף לשינוי ממאיר. הנוירופיברומות הפלקסיפורמיות מאובחנות בגיל הרך וצומחות במהירות רבה בתקופה זו.

איך מטפלים בנוירופיברומות פלקסיפורמיות? 
כריתה כירורגית מלאה של נוירופיברומות לרוב אינה אפשרית עקב מיקומן, ויש צמיחה מחודשת של הגידול לאחר כריתה כירורגית לא שלמה. מחקרים קליניים הוכיחו אפשרויות טיפול טובות בתרופות חדשות בחולים עם נוירופיברומות פלקסיפורמיות, אך תרופות אלו נמצאות עדיין בתהליכי רישום ראשוניים במנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA).

כיצד התרופה עובדת?
מנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא על ידי דיכוי מנגנון יצירת הגידולים אצל חולים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1. ובהרחבה: במחלת הנוירופיברומטוזיס מסוג 1 קיימת מוטציה בגן Nf1, הגורמת להיווצרות לא תקינה של החלבון נוירופיברומין אשר לא מצליח למלא את תפקידו כווסת שלילי להיווצרות גידולים. בהעדרו, מופעלים המנגנונים לעידוד גידולים כמו מנגנוני ה-RAS  ומנגנוני ה-MEK.

מה המחקרים הוכיחו? 
מחקרים מראים כי התרופות שמעכבות את מנגנוני ה- MEK גורמות לגידול הפלקסיפורמי להתכווץ.

אילו תרופות נבדקו והדגימו תוצאות טובות?
קיימות מספר תרופות מסוג מעכבי MEK שהראו תוצאות טובות Selumetinib (המיוצרת על ידי  AstraZeneca) אשר הוגשה לאישור ל-FDA Mekimist/Trametinib
(של Novartis) וגם Cobimetinib (של Roche) תרופות אלו ניתנות דרך הפה ונמצאו בטוחות בילדים.

מה היו תוצאות הטיפול התרופות?
במחקרים שבוצעו על חולי NF1 עם נוירופיברומה פלקסיפורמית נצפתה התכווצות של הגידול אצל 71 אחוזים מהחולים, כאשר שיעור ההתכווצות היה של 20 אחוזים מגודלו לפחות, כאשר הגידול קטן ב-27 אחוזים בממוצע. אצל רוב המטופלים נצפו שיפור בכאב ושיפור בעיוות הגופני. יש לציין כי אצל חולים בהם הופסקה התרופה לאור תופעות לוואי, הגידול חזר לגודלו המקורי. אחת התרופות אף נבדקה במרכז שניידר לרפואת ילדים בשיתוף ד"ר הלן טולדנו, רופאה בכירה במערך ההמטולוגי-אונקולוגי במרכז שניידר, ונמצאה בטוחה לשימוש בילדים.

מהן תופעות הלוואי של התרופות?
תופעות הלוואי של התרופות היו סך הכל קלות. נראו בחילות, כאבי בטן, שלשולים, פריחה על העור ופריחה דמוית אקנה בפנים, זיהומים בעור ועליה של אנזים השריר CPK ללא כאבי שרירים או חולשה.
 
לסיכום,
התרופות שהן מעכבות MEK, מהוות עדיין טיפול מחקרי. הן נבדקו במספר ילדים קטן, הן אינן רשומות באף מדינה ואין להשיגם בארה"ב, אירופה ולא בארץ. למרות כל זאת, נראה כי מדובר בפריצת דרך, בטיפול בטוח המעורר תקווה לצמצום גודלה של הנוירופיברומה הפלקסיפורמית ושיפור באיכות החיים.

תמונות לפני ואחרי טיפול ב-Selumetinib

Widemann BC,N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2550-2560*
Pulido JS,N Engl J Med. 2017 Mar 23;376(12):1195*

בברכת רפואה שלמה
מצוות מרפאה נוירוקוטנאית, מכון נוירולוגיה

מרכז שניידר לרפואת ילדים